A série se passa em uma terra fictícia no final do século XIX onde os membros da Ordem Negra estão em guerra contra o "Conde do Milênio".

A ordem negra percorre o mundo procurando as 190 partes de uma substância divina chamada Inocência, que foi levada durante o grande dilúvio, e as pessoas que podem usar as armas anti-akuma (akuma são armas criadas a partir das almas de falecidos) a partir da inocência. Essas pessoas são chamadas de Exorcistas, e são capazes de combater e destruir os Akumas. Um Inocência, referida como o "Grande Coração" garante a sua vitória na guerra, mas o conde do Milênio também está a sua procura e pretende destruí-la

O personagem principal da série é Allen Walker, um jovem exorcista que entrou recentemente a Ordem Negra depois do treinamento com o seu mestre General Cross Marian. A sua missão agora é parar o Conde do Milênio, que planeja limpar o mundo, destruindo toda a humanidade e a vida em si, com a ajuda de seus irmãos e com a ajuda de um grupo de humanos chamados de clã Noé;